Doença granulomatosa crônica
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ResumoIntrodução
Doença, de origem genética, causada pela incapacidade dos fagócitos (neutrófilos e monócitos) produzirem radicais de oxigênio, o que resulta em inabilidade de matar bactérias catalase - positivas. Em conseqüência, os pacientes portadores desta patologia apresentam infecções bacterianas e fúngicas de repetição. O nome da doença é devido aos granulomas formados em resposta à inflamação crônica.
Fisiopatologia
A doença granulomatosa crônica (DGC) é causada por um defeito de uma enzima dos fagócitos, a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato reduzida oxidase (NADPH - oxidase), que é responsável por produzir superóxido de oxigênio (O2-).
A produção de superóxido de oxigênio se dá em resposta à fagocitose, sendo produzido pela transferência de elétrons da NADPH a moléculas de oxigênio, em uma reação mediada pela NADPH - oxidase.
NADPH - oxidase é um complexo enzimático formado por 5 proteínas: gp91, p22, p47, p67 e p40. As proteínas de membrana, gp91 e p22 e as proteínas citoplasmáticas, p47, p67 e p40 se unem à membrana do fagolisossoma em resposta ao estímulo inflamatório, como a fagocitose; este complexo enzimático transporta elétrons à molécula do oxigênio, gerando superóxido de oxigênio que é convertido em outros radicais tóxicos, como radical hidroxil, peróxido de hidrogênio, peroxinitrito. Quando há um defeito em uma destas proteínas não ocorre a produção destes radicais e a morte das bactérias catalase - positivas, resultando na doença granulomatosa crônica.
A forma mais comum da doença é a ligada ao cromossomo X, deficiência de gp91, causada por uma mutação de gene (CYBB) localizado no cromossomo X, atingindo 50 a 70% dos pacientes. Em <10% dos casos, pacientes apresentam uma variante da doença em que há produção de superóxido em níveis mensuráveis, resultando em um quadro clínico leve.
A segunda forma mais comum é a mutação no gene NCF1, localizado no cromossomo 7, responsável pela síntese da p47. É de transmissão autossômica recessiva. Esta forma é associada à deficiência enzimática menos profunda e quadro clínico menos grave.
Outras formas de doença são causadas por mutações em NCF2 (p67 - cromossomo 1), CYBA (p22 - cromossomo 16), deficiência de p40, todas de transmissão autossômica recessiva.
Em 95% dos casos a deficiência da proteína afetada é total, em 5%, os níveis são reduzidos.
As bactérias catalase - negativas podem ser destruídas porque produzem peróxido de hidrogênio, que os fagócitos afetados podem modificar e usar. As positivas produzem catalase que destroem o peróxido de hidrogênio produzido endogenamente pelas bactérias.
Pseudomonas aeruginosa é uma causa rara de DGC, porque, embora catalase - positiva, podem ser destruídas por um mecanismo não oxidativo; a Burkholderia cepacia, catalase - positiva, é resistente à destruição não oxidativa, sendo uma importante causa de infecções na doença granulomatosa crônica.
Infecções fúngicas ocorrem em 20% dos pacientes; os patógenos mais comuns são: Aspergillus fumigatus, Cândida glabrata e Cândida albicans e o quadro mais comum é pneumonia.
Aspergillus nidulans, patógeno raro, tem sido causa de infecção letal na doença granulomatosa crônica.
A DGC deve ser considerada em qualquer paciente com:
- Infecções recorrentes causadas por germes catalase - positivos;
-Infecções por bactéria não comuns: Serratia marcescens, Aspergillus nidulans, Burkholderia cepacia;
- Infecções em locais não comuns em crianças, como abscesso hepático causado por Staphylococcus aureus.
Doença, de origem genética, causada pela incapacidade dos fagócitos (neutrófilos e monócitos) produzirem radicais de oxigênio, o que resulta em inabilidade de matar bactérias catalase - positivas. Em conseqüência, os pacientes portadores desta patologia apresentam infecções bacterianas e fúngicas de repetição. O nome da doença é devido aos granulomas formados em resposta à inflamação crônica.
Fisiopatologia
A doença granulomatosa crônica (DGC) é causada por um defeito de uma enzima dos fagócitos, a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato reduzida oxidase (NADPH - oxidase), que é responsável por produzir superóxido de oxigênio (O2-).
A produção de superóxido de oxigênio se dá em resposta à fagocitose, sendo produzido pela transferência de elétrons da NADPH a moléculas de oxigênio, em uma reação mediada pela NADPH - oxidase.
NADPH - oxidase é um complexo enzimático formado por 5 proteínas: gp91, p22, p47, p67 e p40. As proteínas de membrana, gp91 e p22 e as proteínas citoplasmáticas, p47, p67 e p40 se unem à membrana do fagolisossoma em resposta ao estímulo inflamatório, como a fagocitose; este complexo enzimático transporta elétrons à molécula do oxigênio, gerando superóxido de oxigênio que é convertido em outros radicais tóxicos, como radical hidroxil, peróxido de hidrogênio, peroxinitrito. Quando há um defeito em uma destas proteínas não ocorre a produção destes radicais e a morte das bactérias catalase - positivas, resultando na doença granulomatosa crônica.
A forma mais comum da doença é a ligada ao cromossomo X, deficiência de gp91, causada por uma mutação de gene (CYBB) localizado no cromossomo X, atingindo 50 a 70% dos pacientes. Em <10% dos casos, pacientes apresentam uma variante da doença em que há produção de superóxido em níveis mensuráveis, resultando em um quadro clínico leve.
A segunda forma mais comum é a mutação no gene NCF1, localizado no cromossomo 7, responsável pela síntese da p47. É de transmissão autossômica recessiva. Esta forma é associada à deficiência enzimática menos profunda e quadro clínico menos grave.
Outras formas de doença são causadas por mutações em NCF2 (p67 - cromossomo 1), CYBA (p22 - cromossomo 16), deficiência de p40, todas de transmissão autossômica recessiva.
Em 95% dos casos a deficiência da proteína afetada é total, em 5%, os níveis são reduzidos.
As bactérias catalase - negativas podem ser destruídas porque produzem peróxido de hidrogênio, que os fagócitos afetados podem modificar e usar. As positivas produzem catalase que destroem o peróxido de hidrogênio produzido endogenamente pelas bactérias.
Pseudomonas aeruginosa é uma causa rara de DGC, porque, embora catalase - positiva, podem ser destruídas por um mecanismo não oxidativo; a Burkholderia cepacia, catalase - positiva, é resistente à destruição não oxidativa, sendo uma importante causa de infecções na doença granulomatosa crônica.
Infecções fúngicas ocorrem em 20% dos pacientes; os patógenos mais comuns são: Aspergillus fumigatus, Cândida glabrata e Cândida albicans e o quadro mais comum é pneumonia.
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